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各設區市食品藥品監督管理局：

為進一步規范“變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器”及“改變國內生產藥品的有效期”補充申請的申報資料和技術要求，我局組織起草了《部分藥品補充申請申報資料及技術要求（征求意見稿）》，現公開征求你們的修改意見。

一、請各設區市食品藥品監督管理局組織轄區內藥品生產企業和研發機構認真討論，形成書面或電子意見后于2015年1月31日前反饋我局藥品注冊處。

二、意見反饋方式

（一）電子郵件：403914332@qq.com

（二）傳真：0591-87274767

（三）書面意見郵寄地址：郵編350003，福州市鼓樓區東浦路156號展企大廈，福建省食品藥品監督管理局藥品注冊處。

聯系人：鄭夢婷????聯系電話：0591-87712786

附件：藥品補充申請申報資料及技術要求（征求意見稿）

福建省食品藥品監督管理局

2015年1月8日

（公開屬性：主動公開）

抄送：國家食品藥品監督管理總局藥化注冊司。

附件：?

藥品補充申請申報資料及技術要求

（征求意見稿）

注冊事項：21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除第10事項外，即除注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑外）

一、申報資料項目及其說明：

00???1.藥品批準證明文件及其附件的復印件：

00???包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如藥品注冊批件、補充申請批件、商品名批準文件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件和統一換發藥品批準文號的文件、《新藥證書》等。附件包括上述批件的附件，如原藥品標準、說明書、標簽樣稿及其他附件。

00???2.證明性文件：

2.1申請人是藥品生產企業的，應當提供《藥品生產許可證》及其變更記錄頁、營業執照、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件。

2.2變更后包裝材料的藥包材注冊證。

3.修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明。

00?????4.修訂的藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明。

00?????5.藥學研究資料：

00????????5.1以文字或列表方式說明變更前包裝材料和容器、變更后包裝材料和容器，主要變化及原因。

00???????5.2?對變更前后處方工藝進行比較，說明處方工藝是否發生改變。

00???????5.3?對變更前后產品質量進行對比研究，尤其是雜質狀況。
????????5.4對新包裝3批樣品進行加速試驗及長期留樣考察，并與原包裝產品的穩定性情況進行比較。

穩定性研究資料分為三部分：（1）穩定性試驗方案，一般包括a.樣品有關信息（生產企業、批號、批產量、生產時間、包裝材料等），可列表說明；b.試驗項目及試驗方法；c.穩定性試驗安排（考察時間及進行的檢查項目），各項檢查可接受的限度或范圍。

（2）按照每批樣品分別提供加速穩定性和長期穩定性考察數據，一般按表格形式進行說明，有數據的需列出詳細數據，不能僅寫“符合規定”，如有關物質。

（3）根據穩定性考察結果對產品穩定性進行分析評價，明確新包裝的有效期。

（4）相關研究圖譜。

5.5?直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準、包材生產企業提供的檢驗報告書。

5.6?該產品的藥品質量標準。

5.7?提供連續3個批號的樣品自檢報告書（與注冊檢驗相同批號）。

5.8?需對3個批號樣品進行藥品注冊檢驗。

例：樣品信息

例：試驗方法

注：如非標準方法，應在試驗方法中進行說明。

例：考察條件

例：長期試驗匯總表

批號：?????????批量：?????規格：???包裝：????考察條件：

00????? ?二、技術要求：

0??????? ?申請人應按《中國藥典》、《已上市中藥變更指導原則》、《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》及其他相關指導原則開展研究驗證工作，具體變更分類及相關驗證要求見變更指導原則。省局審批的事項一般為Ⅱ類以上變更。

0??????? （一）Ⅱ類變更的技術要求

00????? ?1.變更直接接觸藥品的包裝材料和容器

1.1?具體變更情況及前提條件

00???????這類變更只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。

00???????此類變更應不降低產品的質量和穩定性，不改變原包裝系統的特性（例如原包裝系統具有防止兒童誤打開的作用）。

00???????具體變更情況如下：

00???????1.1.1變更包裝瓶及/或封口系統

00???????如?●由聚氯乙烯（PVC）變更為聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻璃。

00???????●由聚乙烯（PE）變更為玻璃或聚丙烯（PP）。

00???????1.1.2變更泡罩包裝中的復合硬片

00???????如?●由聚氯乙烯（PVC）變為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

00???????●由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

00???????●由聚丙烯（PP）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（?PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

00???????●由聚氯乙烯（PVC）變更為聚丙烯（PP）。

00???????●任何類型的塑料材料變更為雙鋁泡罩包裝

00???????1.2研究驗證工作

00???????根據變更的具體情況，需進行相應的研究驗證工作（見表1）。

00???????此類變更研究工作需重點關注變更前后包裝材料對水蒸氣的滲透情況，某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況，具體實驗可參照相關技術要求進行。

表1?變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）

00????????2.變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀

00????????由于此項變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產品的穩定性，研究驗證工作需注意對變更前后產品穩定性進行比較（見表2）。

表2變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）

00????????3.變更固體制劑包裝系統中的干燥劑和惰性填充物

00????????此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系統中產品穩定性存在問題所致。需注意所用的干燥劑應和產品可以明顯區分，以避免誤服用，并在包裝標簽中明確注明使用了干燥劑。

00????????此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，應說明變更的原因、變更的具體情況，說明變更的必要性、合理性。說明所用干燥劑的組成。說明產品在貯藏和運輸期間，脆碎度以及其他相關物理性質應不受影響。此類變更只需在某些情況下進行簡單的研究驗證工作（見表3）。

0???????????????表3????變更藥品的包裝材料和容器（Ⅱ類變更）

（二）Ⅲ類變更

此類變更一般對藥品可能產生較顯著的影響。具體情況如：

1.除Ⅱ類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝。

2.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。

3.包裝系統中附帶的給藥裝置或者給藥系統中可能影響到產品給藥劑量準確性的裝置部分發生變化。

4.變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產品中未曾使用過，如新批準的包裝材料。

此類變更一般對藥品可能產生較顯著的影響，需進行全面的研究驗證工作：

1.說明變更原因并詳細描述變更的具體情況。

2.列出新包裝材料和容器的質量標準，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據。

3.對新包裝3批樣品進行6?個月加速試驗及長期留樣考察，并與原包裝產品的穩定性情況進行比較。

穩定性研究中，除根據藥品特點進行的各項檢查外，還需關注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份滲出或遷移至產品內，或者產品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應的研究工作證明這種相互作用對藥品質量、安全性的影響。

4.對新包裝產品進行檢驗。

5.對于給藥系統裝置發生變更，需根據給藥裝置的特點進行相應的研究工作，證明變更前后給藥劑量準確性保持一致。

6.對說明書包裝標簽中的相關內容進行修改。
???????（三）其他要求

1.變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的材料。不受理使用尚未批準注冊的包材的申請。除口服固體制劑，不受理使用天然膠塞的變更包材申請。

00????????2.變更藥品的包裝材料和容器應能對保證產品質量和穩定性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發生不良相互作用。

00????????3.如茶劑的紙袋包裝等確實無相應藥用標準的，應提供相應的標準以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據。

4.樣品的包裝應寫出具體包裝形式，不能僅寫“市售包裝”?，例：市售包裝（口服固體藥用聚酯瓶）。

5.加速試驗與長期試驗留樣的溫、濕度應符合相關指導原則要求，特別關注半透性容器包裝的品種。

6.考察項目設置應盡可能全面，應能充分反映產品的變化情況。應根據劑型及品種的特點制訂考察項目，關注關鍵質量屬性，不局限于穩定性重點考察項目。穩定性初期及穩定性終點應進行全項檢驗。

7.如果穩定性試驗方案與原產品上市注冊時不一致，如檢查項目和實驗方法發生改變，需按照藥品注冊標準變更等有關技術要求進行相應的研究工作。

8.應盡量提供薄層色譜圖的彩色照片（彩色打印），至少應提供穩定性初期及穩定性終點兩次的圖譜照片，并對照片中的試驗品、對照品進行標注。

9.液相等色譜圖應采用色譜數據工作站自動形成的輸出文件形式，內容應包括如下相關信息：（1）標明使用的色譜數據工作站，并保留色譜數據工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實驗者、試驗內容、進樣時間、運行時間等，進樣時間（指injection?time）精確到秒，對于軟件本身使用?“acquired?time”、“作樣時間”、“試驗時間”等含糊表述的，需說明是否就是進樣時間。（2）應帶有存盤路徑的數據文件名。這是原始性、追溯性的關鍵信息，文件夾和文件名的命名應合理、規范和便于圖譜的整理查閱。（3）色譜峰參數應有保留時間（保留到小數點后三位）、峰高、峰面積、定量結果、積分標記線、理論板數等。（4)圖譜中應標明考察時間點，如長期試驗0月、長期試驗1月等。建議對每項申報資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號、申報資料中所在頁碼、圖譜的試驗內容。

10.應對新包裝穩定性研究結果進行自評，并明確新包裝產品的有效期。

三、資料真實性問題
??????（一）申請人應對申報資料的真實性負責，審評中心對于審評中發現有不符合常規情形的，將要求企業進行解釋說明或提交全部原始記錄進行審查；無法確認真實性的，可根據《藥品注冊現場核查管理規定》第三條，提請省局組織進行有因核查。??
?????（二）食品藥品監管部門對申報資料的造假問題一經查實，即不予通過審評、不予批準，且對于出現真實性問題的申報單位，省局將建立不良行為記錄，對其其他品種的注冊申報嚴格進行審查。

藥品補充申請申報資料及技術要求

（征求意見稿）

注冊事項：22.?改變國內生產藥品的有效期

一、申報資料項目及其說明

1.藥品批準證明文件及其附件的復印件：

包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如藥品注冊批件、再注冊批件、補充申請批件、商品名批準文件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件、《新藥證書》等。附件包括上述批件的附件，如藥品標準、說明書、標簽樣稿及其他附件。

2.證明性文件：

此類申請的申請人應是藥品生產企業，需提供《藥品生產許可證》及其變更記錄頁、營業執照、《藥品生產質量管理規范》認證證書復印件?！?

3.修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明。

4.修訂的藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明。

5.藥學研究資料：

5.1提供藥品穩定性研究的試驗資料

穩定性研究資料分為三部分：

（1）穩定性試驗方案，一般包括a.樣品有關信息（生產企業、批號、批產量、生產時間、包裝材料等），可列表說明；b.所依據的質量標準、試驗項目及試驗方法，各項檢查可接受的限度或范圍。c.穩定性試驗安排（考察時間及進行的檢查項目）

（2）按照每批樣品分別提供穩定性考察數據，一般按表格形式進行說明，有數據的需列出詳細數據，不能僅寫“符合規定”，如有關物質。

（3）根據穩定性考察結果對產品穩定性進行分析評價，明確申請變更的有效期。

（4）相關研究圖譜。

5.2?該產品的藥品質量標準復印件。

5.3?三個批號的樣品自檢報告書。

例：樣品信息

例：試驗方法

注：如非標準方法，應在試驗方法中進行說明。

例：考察條件

例：長期試驗匯總表

批號：?????????批量：?????規格：???包裝：????考察條件：

例：總結

本品加速6個月與長期24個月試驗結果表明，樣品外觀、含量、溶出度等項目與0月相比無變化；有關物質在加速試驗中，單個最大雜質基本不變，總雜質由0.10%增加至1.05%；在長期試驗中，單個最大雜質基本不變，總雜質由0.06%增加至0.13%；含量在98.2～101.6%之間，無顯著變化；微生物限度在0、12?和24月檢驗均合格。根據穩定性試驗考察結果，本品在密封，常溫（10～30℃）下保存，有效期可延長至24?個月。

二、技術要求

申請人應按《中國藥典》、《已上市中藥變更指導原則》、《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》及其他相關指導原則開展研究驗證工作。

1、產品生產工藝和生產過程質控方法、處方、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學方面情況沒有發生任何變化。對于因產品生產工藝或處方發生變更而延長產品有效期不屬于省局審批的范圍。

2、一般需采用至少3批生產規模產品進行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規模產品進行穩定性試驗。

3、樣品的包裝應寫出具體包裝形式，不能僅寫“市售包裝”，例：市售包裝（口服固體藥用聚酯瓶）。

4、留樣的溫、濕度應符合相關指導原則要求，特別關注半通透性容器包裝的品種。

5、考察項目設置應盡可能全面，應能充分反映產品的變化情況。應根據劑型及品種的特點制訂考察項目，關注關鍵質量屬性，不局限于穩定性重點考察項目。穩定性初期及穩定性終點應進行全項檢驗。

6、如果穩定性試驗方案與原產品上市注冊時不一致，如檢查項目和實驗方法發生改變，需按照藥品注冊標準變更等有關技術要求進行相應的研究工作。

7、應盡量提供薄層色譜圖的彩色照片（彩色打印），至少應提供穩定性初期及穩定性終點兩次的圖譜照片，并對照片中的試驗品、對照品進行標注。

8、液相等色譜圖應采用色譜數據工作站自動形成的輸出文件形式，內容應包括如下相關信息：（1）標明使用的色譜數據工作站，并保留色譜數據工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實驗者、試驗內容、進樣時間、運行時間等，進樣時間（指injection?time）精確到秒，對于軟件本身使用?“acquired?time”、“作樣時間”、“試驗時間”等含糊表述的，需說明是否就是進樣時間。（2）應帶有存盤路徑的數據文件名。這是原始性、追溯性的關鍵信息，文件夾和文件名的命名應合理、規范和便于圖譜的整理查閱。（3）色譜峰參數應有保留時間（保留到小數點后三位）、峰高、峰面積、定量結果、積分標記線、理論板數等。（4)圖譜中應標明考察時間點，如長期試驗0月、長期試驗1月等。建議對每項申報資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號、申報資料中所在頁碼、圖譜的試驗內容。

9、應對穩定性研究結果進行自評，并明確本次申請的有效期。

10、延長藥品有效期應不超過穩定性長期留樣試驗已完成的時間。藥品有效期最長不超過五年。

三、資料真實性問題

1、申請人應對申報資料的真實性負責，審評中心對于審評中發現有不符合常規情形的，將要求企業進行解釋說明或提交全部生產或檢驗原始記錄進行審查；無法確認真實性的，可根據《藥品注冊現場核查管理規定》第三條，提請省局組織進行有因核查。

2、食品藥品監管部門對申報資料的造假問題一經查實，即不予通過審評、不予批準，且對于出現真實性問題的申報單位，省局將建立不良行為記錄，對其其他品種的注冊申報嚴格進行審查。