抗腫瘤小分子靶向新藥春風得意，國內企業扎堆開發
有統計數據顯示： 2014年全球暢銷的20個小分子靶向制劑市場份額已達到了172億美元，同比上一年增長了14.99%。在制藥公司及經銷商的學術推廣下，以及這一類藥物獲得新的適癥進一步拓寬市場后，此類藥物表現出的特異性作用抑制了癌細胞的生長，顯示出抗腫瘤化藥治療的優勢。在群雄逐鹿的新藥治療領域中，抗腫瘤小分子靶向制劑市場進入春風得意時。
靶向制劑一浪逼一浪
進入新世紀后，全球酪氨酸激酶抑制劑類小分子靶向新藥迅猛發展，新產品不斷推陳出新。近年來，在抗腫瘤藥的研制中，靶向血管生成和血管內皮生長因子（VEGF）的藥物已成為熱點。一些抗VEGF的多靶向激酶抑制劑如舒尼替尼、索拉非尼等陸續被批準上市，取得了良好的收益。
2012年美國FDA批準的39個新藥中，小分子靶向制劑藥物有6個，其中阿西替尼（Axitinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、卡博替尼（Cabozantinib）是治療惡性腫瘤的藥物，博舒替尼（Bosutinib）、帕納替尼（Ponatinib）是治療白血病的藥物，托法替尼（Tofacitinib）是治療類風濕性關節炎的藥物。
2013年美國FDA批準的8個抗腫瘤新藥中，小分子靶向制劑藥物占據了抗腫瘤新藥的50%，分別是依魯替尼、曲美替尼、馬來酸阿法替尼和達拉非尼。
2014年全球FDA批準的小分子靶向制劑是個潮起后的“潮落之年”，僅有諾華的治療晚期轉移非小細胞肺癌色瑞替尼膠囊劑Zykadia，另一個是阿斯利康的奧拉帕尼（Olaparib），用于靶向DNA修復酶治療有缺陷的BRCA基因晚期卵巢癌的首個藥物。由于批準量僅是上一年的一半，令人有流水落花之感。
2015年初春，美國FDA批準了一個酪氨酸激酶抑制劑類小分子靶向藥物，而在秋去冬來時又批準3個“替尼類”藥物。因此，2015年美國FDA共批準了樂伐替尼、克吡替尼、歐西莫替尼和艾立替尼四個“替尼類”藥物。至此，美國FDA近三年批準上市的“替尼類”藥物已突破10個。
2013~2015年美國FDA批準的小分子靶向藥物
小分子靶向藥物更上一層樓
目前，作為抗腫瘤藥物靶點的酪氨酸激酶有兩類藥物：一類是非受體酪氨酸激酶（nrRTKs），另一類是受體酪氨酸激酶（RTKs）。瑞士諾華公司2001年獲美國FDA批準上市的非受體酪氨酸激酶類藥物伊馬替尼（格列衛）是用于慢性粒細胞白血病和惡性胃腸道間質腫瘤的首個靶向藥物，自2001~2014年已創下了420億美元的銷售業績。
近年來，在受體酪氨酸激酶抑制劑不斷問世后，受體酪氨酸激酶抑制劑研究市場倍受矚目。小分子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活，當TKI進入腫瘤細胞后，與RTKs在胞內的ATP結合位點結合，從而抑制RTKs的磷酸化，阻止激酶的激活，阻斷受體下游信號通路的傳導而發揮抗腫瘤作用。從作用機制上看，受體酪氨酸激酶抑制劑作用于信號傳導途徑的上游，同時阻斷多條通路，具有治療范圍廣、療效高的優勢。目前上市的藥物已從第一代為單靶點酪氨酸激酶抑制劑發展到第二代酪氨酸激酶抑制劑。
第一代為單靶點酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼等藥物。吉非替尼為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，主要用于非小細胞肺癌，對酪氨酸激酶基因編碼區突變型腫瘤的有效率高達80%以上。厄洛替尼為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，該藥對非小細胞肺癌復治患者的有效率為10%左右。由于第一代藥物耐藥性的出現，以及激酶通路交叉和代償機制的影響，酪氨酸激酶抑制劑的研發向縱深發展。
第二代酪氨酸激酶抑制劑于2005年后獲準上市，這一類藥物主要是凡德他尼、達沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、達沙替尼和尼洛替尼。作為抗腫瘤藥物靶點的RTKs是一種生長因子受體，其本質為跨膜蛋白，胞外結構域負責與生長因子結合，胞內結構域含有激酶活性。當RTKs與生長因子結合后，胞內的激酶活性被激活，繼而使底物蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，被磷酸化的蛋白質再引發多種信號通路的瀑布效應，并進一步引發基因轉錄，達到調節靶細胞生長與分化的作用。
我國“替尼”類藥物市場及前景
隨著國內“替尼類”創新藥物的開發，以及對國外專利到期后的仿制開發，國產“替尼類”藥物已進入市場。CFDA官網數據顯示，我國已批準了鹽酸埃克替尼片、阿帕替尼、達沙替尼片和甲磺酸伊馬替尼片及膠囊4個國產小分子靶向藥物上市。貝達藥業是第一個進入“替尼類”藥物的國內廠商；隨著國產“替尼類”藥物的開發，2013~2014年江蘇恒瑞醫藥、正大天晴藥業、江蘇豪森藥業和石藥集團歐意藥業已進入這個領域。迄今為止，國內臨床使用的替尼類小分子靶向藥物已有10多個品種，在抗腫瘤治療市場中發揮了不可估量的作用。
數據顯示，近兩年國內22重點城市樣本醫院靶向小分子抗腫瘤藥物已有9個藥物用于臨床，按其銷售榜單依次是格列衛、易瑞沙、凱美納、多吉美、特羅凱、達希納、索坦、賽可瑞和施達賽。2014年國內22重點城市樣本醫院靶向小分子抗腫瘤藥物市場為13.21億元，根據2015年第1～3季度數據測算，樣本醫院全年靶向小分子藥物購入金額為14.92億元，同比上一年增長率為12.85%。
國內臨床使用的酪氨酸激酶抑制劑類小分子靶向藥物
據CFDA藥品注冊批件發送信息不完全統計數據顯示，目前國內研究開發的替尼類藥物多達二、三十個品種（其中有在國內上市的藥物，也有在國內未上市的藥物）。主要展開研發的企業是齊魯制藥、上海和記黃埔醫藥、科倫藥業、江蘇恒瑞醫藥股份、江蘇豪森藥業股份、江蘇正大天晴藥業股份、江蘇先聲、哈爾濱譽衡藥業股份、中國科學院上海藥物研究所等。從當前情況來看，客觀上已呈現出扎堆開發的態勢，而未來將充滿了更多的市場角逐和價格競爭，企業挑戰高端產品研發是必然方向。