? 一、前言
??? 本指導原則的主要目的是規范注冊申請人對腫瘤標志物類定量檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫、讓申請人明確在注冊申報過程中應該關注的重點內容、解決在本類產品的注冊申報過程中遇到的一些共性問題、最大限度減少技術審評過程的發補率。
??? 本指導原則是對腫瘤標志物類定量檢測試劑的一般要求，申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。申請人還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。
??? 本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
??? 本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
??? 二、范圍
??? 腫瘤標志物類定量檢測試劑是指利用各種方法學對人血清、血漿或其它體液中的腫瘤標志物進行體外定量分析的試劑。本指導原則適用于進行首次注冊申報的腫瘤標志物類定量檢測試劑。
??? 從方法學考慮，本文主要指利用酶免疫法、化學發光法、時間分辨熒光法或微粒子酶免法等基于抗原抗體反應原理的免疫學方法對腫瘤標志物進行定量檢測的體外診斷試劑，不包括組織受體檢測、生物化學方法、免疫組化染色法、分子生物學方法類檢測試劑，但有利之處可參考執行。
??? 三、注冊申報要求
??? （一）綜述資料
??? 綜述資料應包括產品預期用途、產品描述、有關生物安全性的說明、研究結果的總結評價以及同類產品上市情況介紹等內容。下面著重介紹腫瘤標志物類定量檢測試劑預期用途有關的臨床適應癥背景情況，其它內容應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）的相關要求。
??? 理想的腫瘤標志物應具有以下特性：靈敏度高，便于腫瘤的早期發現；特異性好，便于良、惡性腫瘤的鑒別；良好的器官特異性；與病情嚴重程度、 腫瘤大小或分期有直接關系；監測治療效果，腫瘤標志物濃度增高或降低與治療效果密切相關；預測復發，疾病復發時腫瘤標志物水平明顯升高。但至今尚沒有一種腫瘤標志物能完全滿足上述要求。目前，臨床常用腫瘤標志物在用于惡性腫瘤的臨床管理時,靈敏度和特異性都不高，絕大多數腫瘤標志物的濃度高低與腫瘤的大小、生長、惡性程度以及分級/分期雖有一定關聯但并無直接關系。
??? 腫瘤標志物檢測主要用于惡性腫瘤患者病情的動態監測，不宜用于早期診斷或普通人群篩查等目的。其濃度逐漸升高常意味著疾病處于不斷進展期或療效不佳，濃度降低則意味著對治療有反應或療效較好，而穩定的抗原水平則常常暗示疾病處于穩定期。動態監測的另一目的是判斷殘留病灶、預測復發，腫瘤標志物濃度持續低水平地高于正常意味著可能有殘留病灶的存在，而短期內迅速升高則往往是疾病復發的前兆。由于目前應用的腫瘤標志物不能完全區分良惡性疾病，即使血清水平低于正常參考值也并不能排除惡性疾病的可能性，而在許多良性疾病卻可見這些標記物水平的升高，故在對惡性病患者的臨床管理中，應結合患者的癥狀/體征、其它實驗室檢測以及治療情況等綜合考慮。
??? （二）產品說明書
??? 說明書承載了產品預期用途、試驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫生針對檢驗結果給出合理醫學解釋的重要依據，因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產品說明書的格式應符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內容應盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習慣。
結合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求，下面對腫瘤標志物類定量檢測試劑說明書的重點內容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。
??? 1.【預期用途】? 應至少包括以下幾部分內容：
??? 1.1說明試劑盒用于定量檢測血清、血漿和/或其它體液中的某腫瘤標志物濃度；
??? 1.2簡單介紹該腫瘤標志物的特征，如分子結構、分子量、主要產生和代謝途徑、半衰期等；
??? 1.3 腫瘤標志物水平升高常見于哪些良惡性疾病，組織/器官特異性如何，其升高或降低可能有哪些醫學解釋。
??? 1.4強調：主要用于對已確診的惡性腫瘤患者進行動態監測以輔助判斷疾病進程或治療效果，但其濃度高低與腫瘤的大小、生長、惡性程度以及分級/分期并無直接關系。在某些良性疾病（舉例）亦可見該指標的升高，該指標不宜用于一般人群的腫瘤篩查、早期診斷等用途。
??? 2.【樣本要求】? 重點明確以下內容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期），運輸條件等。如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數。特殊體液標本還應詳細描述對采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測結果的要求。
??? 3.【適用機型】? 注明所有適用的儀器型號，并提供與儀器有關的重要信息以指導用戶操作。
??? 4.【檢驗方法】? 詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：
??? 4.1試劑配制方法、注意事項；
??? 4.2試驗條件：溫度、時間、儀器波長以及試驗過程中的注意事項；
??? 4.3校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。需專用儀器的產品應注明推薦的儀器校準周期。
??? 4.4質量控制：質控品的使用方法、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質控結果與預期不符，提示檢測結果不可靠，不應出具檢測報告。
??? 5.【產品性能指標】 詳述以下性能指標：
??? 5.1最低檢出限（分析靈敏度）：說明試劑的最低檢出濃度或不高于某濃度水平，簡單介紹確定方法，對功能靈敏度如有研究可一并注明。
??? 5.2 檢測范圍：本試劑盒可達到的線性范圍、檢測范圍或可報告范圍、儀器報告結果的高限和低限要求（如有）等；
??? 5.3 精密度：簡要說明精密度評價的方法，建議以列表的方式列出批內/批間、日內/日間、運行內/運行間精密度等信息，以標準差（SD）和變異系數（CV）的形式表示；
??? 5.4 特異性：有關干擾或交叉反應的研究。常見的特異性研究包括：對溶血、高脂、黃疸等干擾因子研究（結果應量化表示，禁用輕度、嚴重等模糊表述），有關自身抗體、易共存或結構相似的不同腫瘤標志物間、抗腫瘤藥物特異性的研究
??? 5.5 Hook（鉤狀）效應：說明不會產生Hook效應的濃度上限或相關研究，如需稀釋，應注明對稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。
??? 5.6 對比試驗研究（如有）：簡要介紹參比試劑的信息、所采用的統計學方法等，對比結果可以回歸方程、判定系數的形式表示。
??? 5.7 對腫瘤標志物濃度的表述建議采用國際標準濃度單位表示，如涉及不同單位，如U/ml、ng/ml、mg/l等，應注明不同單位間的換算關系。
??? 6.【參考值（范圍）】
??? 應注明常用樣本類型的正常參考值（范圍），簡單介紹設定該參考值（范圍）所選健康人群的區域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考值（范圍）”。
??? 7.【注意事項】應至少包括以下內容：
??? 7.1 本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床管理應結合其癥狀/體征、病史、其它實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。
??? 7.2 由于方法學或抗體特異性等原因，使用不同生產商的試劑對同一份樣本進行腫瘤標記物檢測可能會得到不同的檢測結果，因此，在腫瘤監測過程中，用不同試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫學解釋；建議實驗室在發給臨床醫生的檢測報告注明所用試劑特征。系列監測中如果改變試劑類型，則應進行額外的連續性檢測并與原有試劑結果進行平行比較以重新確定基線值。
??? 7.3 有關人源組份的警告，如：試劑盒內的質控品、校準品或其它人源組份，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組份作為潛在傳染源對待。
??? 7.4 樣本：1）采集時間要求、與用藥的先后順序或用藥后時間間隔等；2）對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待
??? 7.5 其它有關不同腫瘤標志物特性的注意事項
??? （三）擬定產品標準及編制說明
??? 擬定產品標準應符合《辦法》和《關于發布體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求的公告》（國食藥監械[2007]609號）的相關要求。另外，對于國產第三類體外診斷試劑產品，應參考《中國生物制品規程》（2000年版），將擬申報產品的主要原材料、生產工藝及半成品檢定等內容作為附錄附于標準正文后，并在正文的“產品分類”項中引出該附錄內容。
??? （四）注冊檢測
??? 根據《辦法》要求，首次申請注冊的第三類產品應該在國家食品藥品監督管理局認可的、具有相應承檢范圍的醫療器械檢測機構進行連續三個生產批次樣品的注冊檢測。據《關于實施體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）有關問題的通知》（國食藥監辦[2007]230號）的相關規定，已經按照醫療器械批準注冊且依據《辦法》確定為第三類的產品，在《辦法》實施后重新注冊時，應當經中國藥品生物制品檢定所進行注冊檢測。對于已經有國家標準品的腫瘤標志物項目，在注冊檢測時應采用相應的國家標準品進行。
??? 作為定量檢測試劑，腫瘤標志物產品的注冊檢測應主要包括以下性能指標：準確度、精密度、最低檢測限（分析靈敏度）、線性范圍等。如果擬申報試劑屬于《中國生物制品規程》（2000年版）收錄的項目或已有相應的國家/行業標準發布，則企業標準的要求不得低于上述標準要求。
??? （五）主要原材料研究資料
??? 主要原材料（包括抗原、抗體及其它主要原料）的選擇、制備、質量標準及實驗驗證研究資料；質控品、校準品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；校準品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數據及統計分析等詳細資料。
??? （六）主要生產工藝及反應體系的研究資料
??? 著重介紹以下內容：
??? 1.主要生產工藝介紹，可以圖表方式表示；
??? 2.反應原理（如雙抗體夾心法）介紹
??? 3.有關固相載體、顯色（發光）系統、酶作用底物等的介紹
??? 4.確定抗原抗體反應條件（溫度、時間、pH值等）的研究資料
??? 5.確定反應所需物質用量（校準品、樣本、包被物、酶標物、底物等）的研究資料
??? 6.酶催化底物（發光或變色）的最適條件
??? 7.其它：如清洗次數、基質液的選擇、樣本的最大稀釋比例等
??? 8.不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。
??? （七）分析性能評估資料
??? 基于預期用途、方法學特征、樣本類型等方面的差異，不同腫瘤標志物檢測試劑的性能評估亦有所不同，但是，我們要求企業提交原廠在產品研制階段對試劑盒進行的所有有關性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、試驗數據、統計方法等詳細資料。用于定量分析的腫瘤標志物檢測試劑，應著重對以下分析性能進行研究。
??? 1.準確度
??? 對測量準確度的評價依次包括：與國家標準品（和/或國際標準品）的偏差分析、回收實驗、方法學比對等方法，企業可根據實際情況選擇合理方法進行研究。
??? 1.1 與國家（國際）標準品的比對研究
??? 如果研究項目有相應國家（國際）標準品，則使用國家（國際）標準品進行驗證，重點觀察對相應標準品檢測結果的偏差情況。
??? 1.2 回收試驗
??? 用于評估定量檢測方法準確測定加入純分析物的能力，結果用回收率表示。通常對樣本進行3-5次回收試驗，取平均值即平均回收率。
??? 回收試驗注意事項：
??? 1.2.1 加入的標準液體積一般應小于樣本體積的10%；
??? 1.2.2 盡量使加入標準液后樣本中的被測物濃度接近醫學決定水平；
??? 1.2.3 標準物的濃度應該足夠高，以得到不同濃度的回收樣本；
??? 1.2.4 注意基質效應，盡量采用與臨床待測樣本接近的基質。
??? 1.3 方法學比對
??? 采用參考方法或國內/國際普遍認為質量較好的同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品，從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內，說明兩檢測系統對病人標本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產生差異結果。
??? 在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統計學分析。
??? 2. 精密度
??? 測量精密度的評估應至少包括二個濃度水平的樣本進行，兩個濃度都應在試劑盒的測量范圍內且有一定的臨床意義（醫學決定水平），通常選用該檢測指標的臨界值附近和異常高值樣本。兩個濃度都選用高值樣品，可能致CV偏小，也不能選用接近最低檢出限的樣品，可能致CV偏大，而且絕大多數腫瘤標志物的極低值并無實際臨床意義。
??? 測量精密度的評價方法并無統一的標準可依，可根據不同的試劑特征或企業的研究習慣進行，前提是必須保證研究的科學合理性。具體實驗方法可以參考相關的CLSI-EP文件或國內有關體外診斷產品性能評估的文件進行。
??? 3. 線性范圍
??? 建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時，需在預期測定范圍內選擇7-11個濃度水平。例如，將預期測定范圍加寬至130%，在此范圍內選擇更多的濃度水平，然后依據實驗結果逐漸減少數據點直至表現出線性關系，可發現最寬的線性范圍。
??? 4. 最低檢測限（分析靈敏度）
??? 最低檢測限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品（或樣品稀釋液）進行至少20次重復檢測，平均值加2倍SD（≥95%置信區間）即試劑的最低檢測限。
??? 5. 特異性
??? 5.1 溶血、高脂、高膽紅素等干擾因素對檢測結果的影響及相關干擾因子的高限值。
??? 5.2 自身抗體影響，如RF、ANA等。
??? 5.3 樣本中存在的某些與待測抗原有相似化學結構或抗原表位的分子，可能與試劑中的單克隆抗體發生交叉反應而影響檢測結果，如易共存的其它腫瘤標志物抗原、某些激素、近期使用的抗腫瘤藥物、人抗鼠抗體（HAMA）等。
??? 6. 高濃度Hook效應及樣本稀釋
??? Hook效應通常指在雙抗體夾心實驗中，由于標本中受檢抗原的含量過高，過量抗原分別與固相抗體和酶標抗體結合，而不再形成“夾心復合物”，從而影響檢測結果，將高濃度錯誤報告為低濃度，出現高濃度后帶現象，又稱“鉤狀效應”，在一步法操作更常見。
??? 企業應對一些極高值樣本進行相關研究，以驗證產生Hook效應的高限值。過度稀釋可能產生明顯的基質效應，企業應對樣本稀釋液、合理的稀釋比例做相關研究以確認最佳稀釋條件。
??? 7. 其它需注意問題
??? 對于適用多個機型的產品，應提供如產品說明書【適用機型】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。
試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應對二者進行相關性研究以確認二者檢測結果是否完全一致或存在某種相關性（如系數關系）。對于血漿樣本，企業應對不同的抗凝劑（肝素、EDTA、枸櫞酸鈉等）進行研究以確認最適的抗凝條件。
??? （八）參考值（范圍）確定資料
??? 參考值（范圍）確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。建議采用受試者工作特征（ROC）曲線方法確定擬申報腫瘤標志物的參考值（范圍）。
??? （九）穩定性研究資料
??? 穩定性研究主要包括實時穩定性、運輸穩定性、上機穩定性及開瓶穩定性等，對于酶聯免疫法和化學發光法檢測試劑，還應進行37℃加速破壞穩定性研究。穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體方法及過程。對于實時穩定性研究，應提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。
??? （十）臨床試驗研究
??? 1. 研究方法
??? 1.1 已有同類產品上市的臨床研究
??? 選擇境內已批準上市、臨床普遍認為質量較好的同類產品作為參比試劑，采用擬申報產品（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效或優于已上市產品。建議企業盡量選擇方法學相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為參比試劑。
??? 1.2?新腫瘤標志物檢測試劑的臨床研究
??? 對于無法選擇參比試劑的新腫瘤標記物而言，其臨床研究應選擇多個相關的良惡性疾病組及部分正常人群，驗證新標記物的臨床靈敏度和特異性，并利用ROC曲線確定合適的參考值（范圍）。另外，還應對至少100例特定的惡性腫瘤患者進行治療前后的隨訪監測研究，以驗證新腫瘤標記物濃度變化與患者病情變化的相關性。臨床隨訪監測研究應結合臨床治療措施的選擇（公認有效的治療手段）、患者治療后恢復狀況、腫瘤標志物代謝（半衰期）等因素綜合考慮。患者采樣的時間點視臨床需要而定，申請人不得隨意干涉。
??? 2. 臨床研究單位的選擇
??? 建議在國內不同城市選擇臨床單位，盡量使各單位的臨床樣本有一定地域代表性；臨床研究單位應具有腫瘤疾病診療的優勢，實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統的各環節（儀器、試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應處于有效的質量控制下，定期對儀器進行校準，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。
??? 3.臨床試驗方案
??? 臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗醫學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應基本一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數據收集過程。
??? 試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。對于新試劑的動態監測研究，應在方案中明確前后兩次濃度變化陽性的確定指標（如：濃度變化超過30%可作為陽轉或陰轉的依據）。臨床試驗中所涉及的樣本類型應與產品說明書一致，且每種樣本類型例數的選擇應符合基本的統計學要求。各臨床研究單位選用的參比試劑及所用機型應完全一致，以便進行合理的統計學分析。
??? 4. 臨床病例選擇
??? 如上文所述，絕大多數腫瘤標志物對于惡性腫瘤診斷的靈敏度和特異性較低，器官定位及對疾病良惡性的區分能力都較差。因此，在進行臨床研究時，除選擇目的器官/組織惡性疾病的病例外，還應選擇其它器官/組織的惡性病患者、相關的良性病例等。另外，孕婦或處于生理周期女性亦可見某些激素或胚胎蛋白類腫瘤標志物的水平升高，對于此類腫瘤標志物，臨床研究中應選擇部分相關樣本作為受試對象。
??? 臨床研究應包括對部分來自正常健康人群的樣本作為正常對照，健康人群定義為：無任何已知的良性或惡性疾病、外表正常、無任何可見疾病癥狀的人。比較正常組和疾病組結果，以便對申報產品的臨床性能做出全面分析。建議對健康人群例數的選擇以不超過150例為宜，對于新試劑或臨床意義有待進一步明確的試劑，可適當增加正常人群例數。總體而言，本類試劑臨床試驗的樣本例數至少為1000例，不管是健康人群或不同病種的患者，每一組受試者的最小入選人數均須滿足統計學分析的基本要求。
??? 另外，建議在臨床試驗中選擇部分含干擾物質的標本進行對比研究，包括高脂、溶血、黃疸的樣本，RF、ANA陽性樣本，易共存的其它腫瘤標志物抗原同時升高的患者標本，以從臨床角度驗證試劑的特異性。
??? 5. 統計學分析
??? 對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法，如相關分析、線性回歸、受試者工作特征（ROC）曲線分析、陰/陽性符合率等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和參比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床試驗數據的正/偏態分布情況，建議統計學負責人選擇合理的統計學方法進行分析。在臨床研究方案中應明確統計檢驗假設，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標準。
??? 6. 結果差異樣本的驗證
??? 在數據收集過程中，對于兩種試劑的檢測結果有明顯差異的樣本，應采用臨床上普遍認為質量較好的第三種同類試劑進行驗證試驗，同時結合患者的臨床病情對差異原因及可能結果進行分析。
??? 7.臨床試驗總結報告撰寫
??? 根據《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統計分析方法。建議在臨床試驗總結報告中對以下內容進行詳述。
??? 7.1臨床試驗總體設計及方案描述
??? 7.1.1 臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；
??? 7.1.2病例納入/排除標準、不同病種的預期選擇例數及健康人群的選擇標準；
??? 7.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；
??? 7.1.4統計學方法、統計軟件、評價統計結果的標準；
??? 7.2 具體的臨床試驗情況
??? 7.2.1 申報試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息介紹；
??????? 7.2.2對各研究單位的病例數、病種分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比；
??? 7.2.3 質量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查結果的評估；
??? 7.2.4 具體試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存、結果不一致樣本的校驗等。
??? 7.3 統計學分析
??? 7.3.1 數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改
??? 7.3.2一致性分析
??? 陽性符合率、陰性符合率、總體符合率及其95%（或99%）的置信區間。以交叉表的形式總結兩種試劑的定性檢測結果，對定性結果進行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結果的一致性。
??? 對新腫瘤標志物系列監測研究，建議按照患者治療后病情狀況進行逐級分組，如無疾病證據、存在穩定疾病、疾病進展期（惡化）、對治療有反應等，對各組數據分別進行統計學處理，判斷被觀察腫瘤標志物的濃度隨疾病狀況的變化情況。
??? 7.3.3相關性分析
??? 用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是實驗試劑結果，x是參比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數，同時應給出b的95%（或99%）置信區間。
??? 另外考慮到在不同的樣本濃度區間試劑的性能可能存在一定差異，因此，建議對總體濃度范圍進行區間分層統計，對不同濃度區間內的結果進行相關性分析以更好的驗證兩種試劑的相關性。
??? 7.4 討論和結論
??? 對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后提出臨床試驗結論。
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??? 四、名詞解釋
??? 1.腫瘤標志物（Tumor Marker）：是指在惡性腫瘤發生和增殖過程中,由腫瘤細胞產生或機體反應而異常產生和/或升高的，反映腫瘤細胞特性的一類物質。
??? 2.準確度（accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。
??? 3.最低檢測限/分析靈敏度（Lower detection limit）：樣品中以一定概率可被聲明與零有差異的被測量的最低值。本指導原則中的最低檢測限為區別于零的不低于95%可信區間的最低濃度。?
??? 4.分析特異性（analytical Specificity）：測量程序只測量被測量物的能力。分析特異性用于描述檢測程序在樣本中有其它物質存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫學相關濃度值水平的分析干擾程度。
注：潛在干擾物包括干擾物和交叉反應物。?
??? 5.線性（linearity）：在給定測量范圍內，給出的測量結果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統的測量示值或測量結果相關于樣本的賦值符合直線的屬性。
??? 6.精密度（precision）：在規定條件下，相互獨立的測試結果之間的一致程度。精密度的程度是用統計學方法得到的測量不精密度的數字形式表示，如標準差（SD）和變異系數（CV）。
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??? 五、參考文獻：
??? 1.?《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》，2007年4月19日
??? 2.?《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》，2007年4月28日
??? 3.?《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》，2007年4月28日
??? 4.?《Guidance Document for the Submission of Tumor Associated Antigen Premarket Notifications, [510(k)], to FDA》，FDA, USA Setember 19, 1996.
??? 5.?《Practice Guidelines and Recommendations for Use of Tumor Markers in the Clinic》，the National Academy of Clinical Biochemistry, European Group on Tumor Marker, Volume 15/2002.
??? 6.?《體外診斷試劑分析性能評估系列指導原則（征求意見稿）》，2007年6月1日。
??? 7.?《臨床檢驗質量管理技術基礎》（第二版），上海科學技術文獻出版社，2007年4月，馮仁豐。
??? 8.?《中國生物制品規程》（2000年版），化學工業出版社
??? 六、起草單位
??? 國家食品藥品監督管理局醫療器械技術審評中心