??? 為加強醫療器械生產監督管理，規范醫療器械生產質量管理，根據《醫療器械監督管理條例》（國務院令650號）、《醫療器械生產監督管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第7號），國家食品藥品監督管理總局組織起草了《醫療器械生產質量管理規范附錄體外診斷試劑》，現予以發布。
? 本附錄是體外診斷試劑生產質量管理規范的特殊要求。體外診斷試劑生產質量管理體系應當符合《醫療器械生產質量管理規范》及本附錄的要求。
? 特此公告。
食品藥品監管總局
2015年7月10日
??? 附件
醫療器械生產質量管理規范附錄
體外診斷試劑
第一部分范圍和原則
??? 1.1本附錄適用于按照醫療器械管理的體外診斷試劑。
??? 1.2本附錄是對體外診斷試劑生產質量管理規范的特殊要求。
第二部分特殊要求
??? 2.1人員
??? 2.1.1體外診斷試劑生產、技術和質量管理人員應當具有醫學、檢驗學、生物學、免疫學或藥學等與所生產產品相關的專業知識，并具有相應的實踐經驗，以確保具備在生產、質量管理中履行職責的能力。
??? 2.1.2凡在潔凈室（區）工作的人員應當定期進行衛生和微生物學基礎知識、潔凈作業等方面培訓。臨時進入潔凈室（區）的人員，應當對其進行指導和監督。
??? 2.1.3從事體外診斷試劑生產的全體人員，包括清潔、維修等人員均應當根據其產品和所從事的生產操作進行專業和安全防護培訓。
??? 2.1.4應當建立對人員的清潔要求，制定潔凈室（區）工作人員衛生守則。人員進入潔凈室（區）應當按照程序進行凈化，并穿戴工作帽、口罩、潔凈工作服、工作鞋。裸手接觸產品的操作人員每隔一定時間應當對手再次進行消毒。裸手消毒劑的種類應當定期更換。
??? 2.1.5應當制定人員健康要求，建立人員健康檔案。直接接觸物料和產品的操作人員每年至少體檢一次。患有傳染性和感染性疾病的人員不得從事直接接觸產品的工作。
??? 2.1.6應當明確人員服裝要求，制定潔凈和無菌工作服的管理規定。工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求。潔凈工作服和無菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質，無菌工作服應當能夠包蓋全部頭發、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。
??? 2.2廠房與設施
??? 2.2.1應當有整潔的生產環境。廠區的地面、路面周圍環境及運輸等不應對產品的生產造成污染。行政區、生活區和輔助區的總體布局合理，不得對生產區有不良影響。廠區應當遠離有污染的空氣和水等污染源的區域。
??? 2.2.2生產廠房應當設置防塵、防止昆蟲和其他動物進入的設施。潔凈室（區）的門、窗及安全門應當密閉，潔凈室（區）的門應當向潔凈度高的方向開啟。
??? 2.2.3應當根據體外診斷試劑的生產過程控制，確定在相應級別的潔凈室（區）內進行生產的過程，避免生產中的污染?？諝鉂崈艏墑e不同的潔凈室（區）之間的靜壓差應當大于5帕，潔凈室（區）與室外大氣的靜壓差應大于10帕，并應當有指示壓差的裝置。相同級別潔凈室間的壓差梯度應當合理。
??? 2.2.4酶聯免疫吸附試驗試劑、免疫熒光試劑、免疫發光試劑、聚合酶鏈反應（PCR）試劑、金標試劑、干化學法試劑、細胞培養基、校準品與質控品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝等產品的配液、包被、分裝、點膜、干燥、切割、貼膜以及內包裝等，生產區域應當不低于100,000級潔凈度級別。
??? 2.2.5陰性或陽性血清、質?；蜓褐破返鹊奶幚聿僮?，生產區域應當不低于10，000級潔凈度級別，并應當與相鄰區域保持相對負壓。
??? 2.2.6無菌物料等分裝處理操作，操作區域應當符合局部100級潔凈度級別。
??? 2.2.7普通類化學試劑的生產應當在清潔環境中進行。
??? 2.2.8潔凈室（區）空氣潔凈度級別應當符合下表規定:
表 潔凈室（區）空氣潔凈度級別
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潔凈度級別
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塵粒最大允許數／m3
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微生物最大允許數
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≥0.5μm
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≥5μm
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浮游菌／m3
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沉降菌／皿
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100級
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3,500
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0
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5
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l
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10,000級
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350,0O0
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2,000
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100
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3
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1OO,000級
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3,500,000
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20,000
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500
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10
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??? 2.2.9潔凈室（區）應當按照體外診斷試劑的生產工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局，人流、物流走向應當合理。同一潔凈室（區）內或相鄰潔凈室（區）間的生產操作不得互相交叉污染。
??? 2.2.10進入潔凈室（區）的管道、進回風口布局應當合理，水、電、氣輸送線路與墻體接口處應當可靠密封，照明燈具不得懸吊。
??? 2.2.11潔凈室（區）的溫度和相對濕度應當與產品生產工藝要求相適應。無特殊要求時，溫度應當控制在18～28℃，相對濕度控制在45%～65%。
??? 2.2.12潔凈室（區）和非潔凈室（區）之間應有緩沖設施。
??? 2.2.13潔凈室（區）的內表面（墻面、地面、天棚、操作臺等）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，并便于清潔處理和消毒。
??? 2.2.14潔凈室（區）的空氣如循環使用應當采取有效措施避免污染和交叉污染。
??? 2.2.15潔凈室（區）內的水池、地漏應安裝防止倒灌的裝置，避免對環境和物料造成污染。
?? 100級的潔凈室（區）內不得設置地漏。
??? 2.2.16產塵操作間應當保持相對負壓或采取有效措施，防止粉塵擴散，避免交叉污染。
??? 2.2.17對具有污染性、傳染性和高生物活性的物料應當在受控條件下進行處理，避免造成傳染、污染或泄漏等。
??? 2.2.18生產激素類、操作有致病性病原體或芽胞菌制品的，應當使用單獨的空氣凈化系統，與相鄰區域保持負壓，排出的空氣不能循環使用。
??? 2.2.19進行危險度二級及以上的病原體操作應當配備生物安全柜，空氣應當進行過濾處理后方可排出。應當對過濾器的性能進行定期檢查以保證其有效性。使用病原體類檢測試劑的陽性血清應當有相應的防護措施。
??? 2.2.20對于特殊的高致病性病原體的采集、制備，應當按照有關部門頒布的行業標準，如人間傳染病微生物名錄、微生物和生物醫學實驗室生物安全通用準則、實驗室生物安全通用要求等相關規定，配備相應的生物安全設施。
??? 2.2.21生產聚合酶鏈反應（PCR）試劑的，其生產和檢驗應當在獨立的建筑物或空間內進行，保證空氣不直接聯通，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。其生產和質檢的器具不得混用，用后應嚴格清洗和消毒。
??? 2.2.22潔凈室（區）內的人數應當與潔凈室（區）面積相適應。
??? 2.2.23對生產環境沒有空氣凈化要求的體外診斷試劑，應當在清潔環境內進行生產。
??? 清潔條件的基本要求：要有防塵、通風、防止昆蟲或其他動物以及異物混入等措施；人流、物流分開，人員進入生產車間前應當有換鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清潔措施；生產場地的地面應當便于清潔，墻、頂部應平整、光滑，無顆粒物脫落；操作臺應當光滑、平整、無縫隙、耐腐蝕，便于清洗、消毒；應當對生產區域進行定期清潔、清洗和消毒；應當根據生產要求對生產車間的溫濕度進行控制。
??? 2.2.24易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或傳染性、具有生物活性或來源于生物體的物料的管理應當符合國家相關規定。所涉及的物料應當列出清單，專區存放、專人保管和發放，并制定相應的防護規程。
??? 2.2.25動物室應當在隔離良好的建筑體內，與生產、質檢區分開，不得對生產造成污染。
??? 2.3設備
??? 2.3.1潔凈室（區）空氣凈化系統應當經過確認并保持連續運行，維持相應的潔凈度級別，并在一定周期后進行再確認。
??? 若停機后再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試或驗證，以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。
??? 2.3.2應當確定所需要的工藝用水。當生產過程中使用工藝用水時，應當配備相應的制水設備，并有防止污染的措施，用量較大時應當通過管道輸送至潔凈室（區）的用水點。工藝用水應當滿足產品質量的要求。
?? 2.3.3應當制定工藝用水的管理文件，工藝用水的儲罐和輸送管道應當滿足所生產的產品對于水質的要求，并定期清洗、消毒。
???2.3.4配料罐容器與設備連接的主要固定管道應當標明內存的物料名稱、流向，定期清洗和維護，并標明設備運行狀態。
?? 2.3.5與物料或產品直接接觸的設備、容器具及管道表面應當光潔、平整、無顆粒物質脫落、無毒、耐腐蝕，不與物料或產品發生化學反應和粘連，易于清潔處理和消毒或滅菌。
?? 2.3.6需要冷藏、冷凍的原料、半成品、成品，應當配備相應的冷藏、冷凍儲存設備，并按規定監測設備運行狀況、記錄儲存溫度。
冷藏、冷凍體外診斷試劑應當配備符合其溫度要求的運輸設施設備。
?? 2.4設計開發
?? 2.4.1研制條件，包括配合使用的設備、儀器和試劑應當滿足研究所需，研制所用的設備、儀器和試劑應當保存使用記錄。
?? 2.4.2研制過程中主要原料、中間體、重要輔料應當明確來源，其數量、使用量及其剩余量應當保存記錄。
?? 2.4.3工藝研究、技術要求/分析性能研究、穩定性研究、檢驗、臨床試驗/評價（包括預實驗）研究、參考值研究等各個階段的樣品數量、貯存條件、留樣、使用或銷毀情況應當保存記錄，樣品試制量應當滿足從事研究所需要的數量。
?? 2.5采購
?? 2.5.1 外購的標準品、校準品、質控品、生產用或質控用血液的采購應滿足可追溯要求。應當由企業或提供機構測定病原微生物及明確定值范圍；應當對其來源地、定值范圍、滅活狀態、數量、保存、使用狀態等信息有明確記錄，并由專人負責。
?? 2.6生產管理
?? 2.6.1潔凈室（區）內使用的壓縮空氣等工藝用氣均應當經過凈化處理。與產品使用表面直接接觸的氣體，其對產品的影響程度應當進行驗證和控制，以適應所生產產品的要求。
?? 2.6.2生產設備、容器具等應當符合潔凈環境控制和工藝文件的要求。
?? 2.6.3應當按照物料的性狀和儲存要求進行分類存放管理，應當明確規定中間品的儲存條件和期限。
物料應當在規定的使用期限內，按照先進先出的原則使用。無規定使用期限的，應當根據物料的穩定性數據確定儲存期限。儲存期內發現儲存條件變化且可能影響產品質量時，應及時進行復驗。
?? 2.6.4進入潔凈室（區）的物品應當按程序進行凈化處理。
?? 2.6.5在生產過程中，應當建立產品標識和生產狀態標識控制程序，對現場各類物料和生產區域、設備、管路的狀態進行識別和管理。
?? 2.6.6應當對每批產品中關鍵物料進行物料平衡核查。如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋，確認無潛在質量事故后，方可按正常產品處理。
?? 2.6.7應當制定批號管理制度，對主要物料、中間品和成品按規定進行批號管理，并保存和提供可追溯的記錄。同一試劑盒內各組分批號不同時應當盡量將生產日期接近的組分進行組合，在每個組分的容器上均標明各自的批號和有效期。整個試劑盒的有效期應當以最先到有效期的組分的效期為準。
?? 2.6.8不同品種產品的生產應當做到有效隔離，以避免相互混淆和污染。有數條包裝線同時進行包裝時，應當采取隔離或其他有效防止混淆的措施。
?? 2.6.9應當制定潔凈室（區）的衛生管理文件，按照規定對潔凈室（區）進行清潔處理和消毒，并做好記錄。所用的消毒劑或消毒方法不得對設備、容器具、物料和產品造成污染。消毒劑品種應當定期更換，防止產生耐藥菌株。
?? 2.6.10生產設備所用的潤滑劑、清洗劑均不得對產品造成污染。
?? 2.6.11應當建立清場的管理規定。前一道工藝結束后或前一種產品生產結束后必須進行清場，確認合格后才可以入場進行其他生產，并保存清場記錄。相關的配制和分裝器具必須專用，使用后進行清洗、干燥等潔凈處理。
?? 2.6.12應當建立可追溯性程序并形成文件，應當規定可追溯的范圍、程度、標識和記錄。記錄應當包括生產過程所用的原材料、生產過程、生產設備、操作人員和生產環境等內容。
?? 2.6.13生產一定周期后，應當對關鍵項目進行再驗證。當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等需要開展重新驗證的條件發生改變時，應當進行相關內容的重新驗證。
應當根據不同產品特性提出驗證的時間。
?? 2.6.14生產車間連續停產一年以上的，重新組織生產前應當對生產環境及設施設備、主要原輔材料、關鍵工序、檢驗設備及質量控制方法等重新進行驗證。
連續停產不足一年的，如有必要，也應當重新對生產環境和設施設備進行驗證。
?? 2.6.15應當對生產用需要滅活的血清或血漿建立滅活處理的操作規程，并按照操作規程的要求，對生產用滅活前后的血清或血漿狀態進行明顯的區分和標識。
?? 2.6.16生產中的廢液、廢物等應當進行無害化處理，并符合相關的環保要求。
?? 2.7質量控制
?? 2.7.1應當建立校準品、參考品量值溯源程序。對每批生產的校準品、參考品進行賦值。
?? 2.7.2生產和檢驗用的菌毒種應當標明來源，驗收、儲存、保管、使用、銷毀應執行國家有關醫學微生物菌種保管的規定和病原微生物實驗室生物安全管理條例。應當建立生產用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統。
?? 2.7.3生產用細胞應當建立原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫。應當建立細胞庫檔案資料和細胞操作日志。自行制備抗原或抗體，應當對所用原料的來源和性質有詳細的記錄并可追溯。
?? 2.7.4應當對檢驗過程中使用的標準品、校準品、質控品建立臺賬及使用記錄。應當記錄其來源、批號、效期、溯源途徑、主要技術指標、保存狀態等信息，按照規定進行復驗并保存記錄。
?? 2.7.5留樣應當在規定條件下儲存。應當建立留樣臺賬，及時記錄留樣檢驗信息，留樣檢驗報告應當注明留樣批號、效期、檢驗日期、檢驗人、檢驗結果等。留樣期滿后應當對留樣檢驗報告進行匯總、分析并歸檔。
第三部分 術 語
?? 3.1下列術語的含義是：
?? 批號：用于識別一個特定批的具有唯一性的數字和（或）字母的組合。
?? 物料：原料、輔料、包裝材料、中間品等。
?? 主要物料：試劑產品組成中在性能上起到主要作用的成分。
?? 物料平衡：在適當考慮可允許的正常偏差的情況下，產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間持平。
?? 潔凈室(區)：需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間（區域）。其建筑結構、裝備及其作用均具有減少該房間（區域）內污染源的介入、產生和滯留的功能。
?潔凈度：潔凈環境內單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑的懸浮粒子和微生物最大允許統計數。
第四部分附?則
?? 4.1本附錄由國家食品藥品監督管理總局負責解釋。
?? 4.2本附錄自2015年10月1日起施行。原國家食品藥品監督管理局于2007年4月28日發布的《關于印發〈體外診斷試劑質量管理體系考核實施規定（試行）〉〈體外診斷試劑生產實施細則（試行）〉和〈體外診斷試劑生產企業質量管理體系考核評定標準（試行）〉的通知》（國食藥監械〔2007〕239號）同時廢止。